发布时间： 2022-12-30 13:20:21 肝素诱导的血小板减少症?(HIT)?是一种免疫介导的严重药物不良反应，其特征是抗体识别血小板因子 4/肝素复合物?(PF4/H)?并激活血小板，导致促血栓形成状态。虽然部分接受肝素治疗的患者会产生 PF4/H 抗体，但只有一部分患者会产生血小板激活抗体并导致HIT。临床研究已证明血小板激活抗体与 HIT 之间存在密切相关性，但血小板激活抗体（致病性抗体）和非激活抗体（非致病性抗体）的分子差异尚不清楚。
近日，Versiti血液研究所，威斯康星医学院在Blood发表了题为Cloned antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia (HIT) provide new clues to HIT pathogenesis的研究论文，通过克隆和研究HIT病人血小板激活抗体和非激活抗体，阐述了抗体导致HIT的分子机制，并为HIT的诊断和治疗提供了新的思路。
肝素诱导的血小板减少症?(HIT)?是一种免疫介导的严重药物不良反应，通常发生在肝素治疗 3-6 天后。相当多的HIT患者经历严重的动脉和/或静脉血栓形成和血栓栓塞。肝素诱发的抗体识别血小板因子 4/肝素复合物?(PF4/H)?并激活血小板藏灵骨泰品质保证，造成血小板减少以及血栓形成。。这些抗体主要是多克隆免疫球蛋白G1?(IgG1)，其与PF4和肝素形成的IgG/PF4/肝素免疫复合物是 HIT 发病机制的核心。这些免疫复合物结合血小板表面的 FcgRIIa 并诱导血小板活化，导致血小板减少和血栓形成。虽然部分接受肝素治疗的患者会产生 PF4/H 抗体，但只有其中一部分患者会产生血小板激活抗体。临床研究已证明血小板激活抗体与 HIT 藏灵骨泰 的发生存在密切相关性，但血小板激活抗体（致病性）和非激活抗体（非致病性）在分子水平上如何相互不同尚不清楚。为了阐述这个问题，作者从6名 HIT 患者中克隆了1986个IgG1 抗体，通过ELISA和PEA 实验的筛选，54个抗体可以识别PH4/H，其中7个为血小板激活?(PA)?抗体， 47 个为非激活(NA)?抗体。通过研究这54个抗体的结构和功能特性， 作者发现：
1. PA 抗体优先使用 JH6?(p=0.002)?和 VH3/JH6 组合?(p=0.0003)；
2. PA 和 NA 抗体 都使用 κ 链，而 NB 抗体的 κ 链使用率为 61%?(p
3. 在 PA 抗体的 κ 链互补决定区?(LCDR3)?区别于NA 和 NB 抗体的特点；
4. PA 抗体 的重链 CDR3?(HCDR3)?比 NA?(p
5. 与 NA?(p=0.058)?或 NB?(p=0.002)?抗体相比，PA 抗体HCDR3含有更多带正电荷的氨基酸残基；
6. 与 NA?(p=0.067)?或 NB?(p
7. 更重要的是：7 个 PA 抗体中的 5 个 HCDR3 包含 RX1-2K/RX1-2R/H模序（RKH模序），其余 2 个 PA 抗体 HCDR3 包含一个至少 5 个连续酪氨酸的模序（Y5 模序）。然而，NA 和 NB 克隆抗体均不含 RKH 藏灵骨泰功效 和 Y5 模序。对PA 克隆抗体中RKH或者Y5模序的保守氨基酸的替换都会降低或消除它们的血小板激活能力。另外，替换 NA 克隆抗体的 HCDR3 中的适当氨基酸可把它们转化成为PA抗体；
8. B 细胞受体库大规模测序显示，HIT 患者外周血 IgG+ B 细胞受体含有 RKH 或 Y5 模序的频率显着高于获得肝素治疗但并未发展 HIT 的患者，这表明 HIT 患者中具有 RKH 或 Y5 模序B 细胞受体的 B 细胞扩增。
这些发现表明具有 RKH 或 Y5 模序的抗体与 HIT 发病机制相关，并为未来诊断和治疗该病症提供新方法。
总之，从 藏灵骨泰正品旗舰店 HIT 患者中克隆 PF4/H 特异性抗体、并探索这些克隆抗体的功能和分子特性。结果首次发现HIT 致病抗体的结构特征，这些特征与其PF4/H 复合物的结合能力相关，重链互补决定区 3 (HCDR3) 中的特定模序可将血小板激活（致病性）的抗体与非激活性（为非致病性）的PF4/H 特异性区分开来。这些研究成果进一步加深对HIT 发病机制理解，并有望推动HIT疾病诊断和治疗的新方法。
参考文献
1. Andreas Greinacher. Heparin-induced thrombocytopenia.?N Engl J Med?2015; 373:252-261.
2. Smith K, Garman L, Wrammert J, et al. Rapid generation of fully human monoclonal antibodies specific to a vaccinating antigen.?Nat Protoc.?2009;4:372-384.
3. Zhu W, Zhou L, Zhao T, Zheng Y, Yu M, Wei J, Padmanabhan A, Aster RH, Wang D and Wen R. Polyreactivity 藏灵骨泰多少钱一瓶 and Somatic Hypermutation Analysis Reveals the Innate B Cell Origin of Human PF4/Heparin Reactive Antibodies.?Blood.?2020;136:34-35.
